上海交通大学张万斌教授课题组：RuPHOX-Ru选择性不对称催化氢化α,β-不饱和环丁酮

含有四元环状烯丙醇结构的化合物广泛存在于许多天然产物和生物活性分子中（图1）。此外，因为该结构中同时具有碳碳双键和羟基，从而能够通过取代、加成或还原等操作转化为其他手性化合物。因此，该化合物的合成受到广大研究人员的广泛关注。过渡金属参与的不对称催化氢化反应因其高效的原子经济性、环境友好性等特点，是合成该结构重要的方法。

图1. 含有四元环状烯丙醇结构的化合物

（来源：Org. Lett.）

上海交通大学张万斌教授课题组发展了一类高效面手性配体RuPHOX，其在许多不对称催化反应中表现出非常高效的不对称催化效果（J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 9819-9822; Org. Lett., 2017, 19, 238-241; Chem. Commun., 2018, 54, 599-602; J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 2080-2084）。最近，该面手性配体与钌的络合物RuPHOX-Ru，被方便地应用于一系列不对称催化氢化反应中，高效构建具有生物活性的光学纯手性官能化衍生物（Adv. Synth. Catal., 2015, 357, 3262-3272; Org. Lett., 2016, 18, 2122-2125; Adv. Synth. Catal., 2017, 359, 3665-3673; Chem. Commun., 2018, 54, 13571-13574）。

本文中，该团队将面手性RuPHOX-Ru催化剂运用于α,β-不饱和环丁酮的不对称氢化中。首先，作者以苯环上没有取代基的α,β-不饱和环丁酮为标准底物，对不对称氢化反应条件优化，最终以大于99%的转化率获得手性烯丙醇，对映选择性为94% ee。然后，在优化的反应条件下，作者对反应的底物进行了拓展（图2）。研究发现，具有不同取代芳基的α,β-不饱和酮类化合物均可高效进行反应，并以最高99%的收率和99.9%的ee得到目标产物。相关研究成果发表于Org. Lett.（Org. Lett. 2019, 21, 4331-4335）。

图2. 底物拓展

（来源：Org. Lett.）

为了探索该反应的具体过程，作者进行了一系列的氘代试验（图3）。研究发现：1）反应过程中存在烯醇互变现象；2）反应中的氢源来自氢气，不存在转移氢化的过程。

图3. 四元环状不饱和酮的氢化过程

（来源：Org. Lett.）

为了验证该不对称氢化反应的效率，作者尝试降低催化剂的用量（S/C=10000）。在室温和30 bar的氢气压力下，反应原料能够完全转化并获得98%的分离收率和94% ee的不对称催化效果。接着，作者以上述手性四元环状烯丙醇为中间体，衍生出一系列具有潜在生物活性的手性化合物（图4）。

图4. 四元环状烯丙醇化合物的衍生

（来源：Org. Lett.）

总结：上海交大张万斌课题组在温和的反应条件下实现了对α,β-不饱和环丁酮中C=O的选择性不对称氢化，反应可达到克级规模，且产物可方便地转化为多种手性分子。这一成果最近发表在Organic Letters上，文章的第一作者是上海交通大学药学院博士生李静。